A integração de marcadores epigenéticos com fatores de risco clínicos melhora a predição de mortalidade?
Resposta curta: Sim. Um estudo epigenômico em 15 coortes (n=15.013) mostrou que modelos de predição de mortalidade baseados em DNAm, integrados a fatores de risco clínicos, melhoraram a predição de morte por câncer, com aumento de 5% no C-index em uma coorte de replicação, em comparação com modelos que usavam apenas fatores clínicos.
Resposta
A metilação do DNA (DNAm) tem sido associada a diversas doenças e à mortalidade. Este estudo realizou uma análise de associação epigenômica em sangue total para investigar a relação entre DNAm e mortalidade em 15 coortes, totalizando 15.013 participantes. Durante um seguimento médio de 10 anos, ocorreram 4314 mortes por todas as causas, incluindo 1235 mortes por doenças cardiovasculares (DCV) e 868 mortes por câncer.
A meta-análise estratificada por ancestralidade identificou 163 CpGs associados à mortalidade por todas as causas em participantes de ancestralidade europeia (EA) e 17 em participantes de ancestralidade africana (AA). Desses, 41 (EA) e 16 (AA) também foram associados à morte por DCV, e 15 (EA) e 9 (AA) à morte por câncer. Modelos de predição baseados em DNAm foram construídos e mostraram capacidade de prever risco de mortalidade após ajuste para fatores de risco clínicos.
O modelo treinado integrando DNAm com fatores de risco clínicos apresentou melhora na predição de morte por câncer, com aumento de 5% no C-index em uma coorte de replicação, em comparação ao modelo que incluía apenas fatores clínicos. A randomização mendeliana identificou 15 CpGs putativamente causais relacionados à longevidade, DCV ou risco de câncer. Por exemplo, cg06885782 (no gene KCNQ4) foi positivamente associado ao risco de câncer de próstata (Beta = 1,2, PMR = 4,1 × 10-4) e negativamente associado à longevidade (Beta = -1,9, PMR = 0,02).
A análise de vias revelou que genes associados aos CpGs relacionados à mortalidade estão enriquecidos em vias imunológicas e relacionadas ao câncer. O estudo identificou assinaturas de DNAm replicáveis de mortalidade e demonstrou a potencial utilidade dos CpGs como biomarcadores informativos para predição de risco de mortalidade.
O que o estudo mostrou
Estudo de associação epigenômica em 15 coortes (n=15.013) com seguimento médio de 10 anos e 4314 mortes. Identificou 163 CpGs associados à mortalidade por todas as causas em ancestralidade europeia e 17 em africana, além de CpGs associados a mortes por DCV e câncer. Modelos de DNAm melhoraram a predição de morte por câncer em 5% no C-index. Randomização mendeliana sugeriu 15 CpGs causalmente relacionados à longevidade, DCV ou câncer.
Limitações
O resumo não informa detalhes sobre as características das coortes, possíveis vieses de seleção, ou limitações metodológicas da randomização mendeliana. Também não são fornecidos dados sobre validação externa além da coorte de replicação mencionada, nem sobre a aplicabilidade em outras populações.
Aplicação no consultório
Os achados sugerem que a incorporação de biomarcadores epigenéticos (DNAm) à avaliação clínica pode refinar a estratificação de risco de mortalidade, especialmente para câncer. Na prática clínica, isso pode auxiliar na identificação de pacientes de maior risco que se beneficiariam de rastreamento e intervenções preventivas mais intensivas. Para a gestão do consultório, a implementação de tais testes exigiria considerações sobre custo, disponibilidade e validação em diferentes populações antes da adoção rotineira.
Estudo citado
Integrative analysis of clinical and epigenetic biomarkers of mortality. Aging cell, 2022.
Autores: Huan T, Nguyen S, Colicino E, Ochoa-Rosales C, Hill WD, Brody JA, Soerensen M, Zhang Y, Baldassari A, Elhadad MA, Toshiko T, Zheng Y, Domingo-Relloso A, Lee DH, Ma J, Yao C, Liu C, Hwang SJ, Joehanes R, Fornage M, Bressler J, van Meurs JBJ, Debrabant B, Mengel-From J, Hjelmborg J, Christensen K, Vokonas P, Schwartz J, Gahrib SA, Sotoodehnia N, Sitlani CM, Kunze S, Gieger C, Peters A, Waldenberger M, Deary IJ, Ferrucci L, Qu Y, Greenland P, Lloyd-Jones DM, Hou L, Bandinelli S, Voortman T, Hermann B, Baccarelli A, Whitsel E, Pankow JS, Levy D.
DOI: 10.1111/acel.13608 · PubMed: PMID 35546478
Perguntas para aprofundar
- Quais são os principais CpGs associados à mortalidade e como eles podem ser utilizados na prática clínica?
- A integração de dados epigenéticos com fatores clínicos melhora a predição de mortalidade cardiovascular?
- Qual o papel da randomização mendeliana na identificação de marcadores epigenéticos causais de longevidade?
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