# Variantes raras codificantes e estruturais estão associadas à fibrilação atrial em larga escala?

> Sim. Uma meta-análise de sequenciamento genômico e exômico em mais de 50.000 casos de fibrilação atrial identificou associações com variantes raras nos genes MYBPC3, LMNA, PKP2, FAM189A2 e KDM5B, além de variantes estruturais em CTNNA3 e GATA4, ampliando o conhecimento sobre a arquitetura genética da fibrilação atrial.

Estudo citado: Choi SH, Jurgens SJ, Xiao L, Hill MC, Haggerty CM, Sveinbjörnsson G et al.. Sequencing in over 50,000 cases identifies coding and structural variation underlying atrial fibrillation risk. Nature genetics. 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-025-02074-9. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40050430/

## Resposta

A fibrilação atrial é uma arritmia prevalente com forte componente genético. Este estudo realizou uma meta-análise de dados de sequenciamento genômico e exômico de 36 estudos, incluindo 52.416 casos e 277.762 controles, para investigar a contribuição de variantes raras codificantes e estruturais.

Foram identificadas associações novas entre fibrilação atrial e variantes raras nos genes MYBPC3, LMNA, PKP2, FAM189A2 e KDM5B. Além disso, deleções em CTNNA3 e duplicações de GATA4 foram associadas à condição. Esses achados foram amplamente replicados em amostras independentes do MyCode, deCODE e UK Biobank.

Um experimento funcional com knockout de KDM5B por CRISPR em cardiomiócitos atriais derivados de células-tronco mostrou encurtamento da duração do potencial de ação e desregulação transcriptômica de genes relevantes para homeostase e condução atrial, sugerindo um mecanismo pelo qual essa variante pode contribuir para a arritmia.

Os resultados destacam o papel de variantes raras codificantes e estruturais na fibrilação atrial, incluindo ligações genéticas com cardiomiopatias, e expandem a compreensão da arquitetura de variantes raras nessa arritmia comum. A implicação clínica é que a avaliação genética pode vir a auxiliar na identificação de indivíduos com risco aumentado, embora mais estudos sejam necessários para validar esses achados na prática.

Para o médico, esses achados reforçam a importância de considerar o componente genético na fibrilação atrial, especialmente em casos familiares ou de início precoce, e podem no futuro orientar estratégias de rastreamento e manejo personalizado.

## O que o estudo mostrou

Meta-análise de dados de sequenciamento genômico e exômico de 36 estudos, com 52.416 casos de fibrilação atrial e 277.762 controles. Testes de burden para variantes raras codificantes identificaram associações com os genes MYBPC3, LMNA, PKP2, FAM189A2 e KDM5B. Também foram identificadas associações com variantes estruturais raras: deleções em CTNNA3 e duplicações de GATA4. Os achados foram amplamente replicados em amostras independentes do MyCode, deCODE e UK Biobank. Em experimento funcional, knockout de KDM5B por CRISPR em cardiomiócitos atriais derivados de células-tronco levou a encurtamento da duração do potencial de ação e desregulação transcriptômica de genes relevantes para homeostase e condução atrial.

## Limitações

O resumo não informa detalhes sobre a amostra populacional, critérios de inclusão ou possíveis vieses. Por ser uma meta-análise de estudos de sequenciamento, os achados podem não ser generalizáveis para todas as populações. A replicação em coortes independentes é um ponto forte, mas o resumo não fornece dados sobre a magnitude dos efeitos ou a frequência das variantes. Estudos funcionais adicionais são necessários para confirmar os mecanismos.

## Aplicação no consultório

Os achados ainda não têm aplicação clínica imediata, mas reforçam a importância de investigar história familiar de fibrilação atrial e de considerar encaminhamento para aconselhamento genético em casos selecionados. No consultório, o médico pode utilizar essas informações para discutir com o paciente o componente hereditário da fibrilação atrial, sem prometer testes preditivos. A gestão do consultório pode incluir a atualização sobre avanços em genética cardiovascular para melhor orientar os pacientes.

## Perguntas para aprofundar

- Qual o papel das variantes raras nos genes MYBPC3 e LMNA na fibrilação atrial?
- Como variantes estruturais em CTNNA3 e GATA4 contribuem para a fibrilação atrial?
- O knockout de KDM5B em cardiomiócitos atriais pode esclarecer mecanismos da fibrilação atrial?

Tema: Terapia gênica e CRISPR. Página: https://alphadoctor.com.br/ciencia/terapia-genica-crispr/variantes-raras-codificantes-e-estruturais-estao-associadas-a-fibrilacao-atrial/

Conteúdo educacional para profissionais de saúde, baseado no resumo do artigo citado. Não substitui a leitura do estudo original nem avaliação clínica.