# Identificar precursores de miofibroblastos que dirigem a fibrose na mielofibrose pode revelar novos alvos terapêuticos?

> Sim. Estudo mostra que células estromais mesenquimais Gli1+ e LepR+ são progenitoras de miofibroblastos na medula óssea. Ablação genética de Gli1+ ou inibição farmacológica da via hedgehog-Gli reduziu fibrose em modelos murinos. Intervenção em Pdgfrα em células LepR+ também suprimiu expansão e melhorou mielofibrose. Inibição direta de Gli parece promissora.

Estudo citado: Kramann R, Schneider RK. The identification of fibrosis-driving myofibroblast precursors reveals new therapeutic avenues in myelofibrosis. Blood. 2018. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-02-834820. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29572380/

## Resposta

A mielofibrose (MF) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada por fibrose medular, cuja patogênese envolve interações entre o clone hematopoiético maligno e o microambiente medular. Os miofibroblastos são as células que produzem a fibrose, mas sua origem na medula óssea era pouco compreendida. O artigo revisa evidências de que células estromais mesenquimais (MSCs) Gli1+ e LepR+ funcionam como precursores de miofibroblastos na fibrose medular.

Em modelos murinos de MF, a ablação genética de MSCs Gli1+ ou a inibição farmacológica da sinalização hedgehog (Hh)-Gli melhorou a fibrose. Além disso, a intervenção farmacológica ou genética na sinalização do receptor de PDGF alfa (Pdgfrα) em células estromais LepR+ suprimiu sua expansão e ameliorou a MF. Esses achados indicam que essas vias são relevantes para a transição de MSCs em miofibroblastos e para a expansão de miofibroblastos na MF.

Megacariócitos derivados do clone hematopoiético maligno parecem desempenhar papel central na reprogramação do nicho de células-tronco hematopoiéticas na MF, com potenciais consequências deletérias para a reconstituição hematopoiética após transplante alogênico de células-tronco, atualmente o único tratamento considerado curativo. A compreensão dos mecanismos celulares e moleculares que governam a transição de MSCs para miofibroblastos e sua expansão tem gerado novos paradigmas na patogênese e no tratamento da MF.

A inibição canônica da via Hh (por exemplo, inibição de smoothened [Smo]) falhou em melhorar fibrose pulmonar, fibrose renal ou MF. No entanto, a inibição direta das proteínas Gli ameliorou a fibrose nesses contextos. Dados indicam que o direcionamento de Gli inibe diretamente a proliferação de células Gli1+ e a diferenciação em miofibroblastos, resultando em redução da gravidade da fibrose e melhora da função orgânica. Assim, a inibição direta de Gli surge como uma abordagem terapêutica promissora na MF.

## O que o estudo mostrou

Trata-se de uma revisão que sumariza evidências de modelos murinos de mielofibrose. Estudos demonstraram que MSCs Gli1+ e LepR+ são progenitoras de miofibroblastos na medula óssea. A ablação genética de MSCs Gli1+ ou a inibição farmacológica da via Hh-Gli reduziu a fibrose. Intervenção em Pdgfrα em células LepR+ suprimiu sua expansão e melhorou a MF. A inibição canônica de Smo falhou, mas a inibição direta de Gli ameliorou a fibrose. O resumo não informa tamanho amostral ou desenho detalhado dos estudos originais.

## Limitações

O resumo não informa o número de animais ou estudos incluídos, nem detalha o desenho dos experimentos originais. Por ser uma revisão, os achados são baseados em modelos murinos e podem não se traduzir diretamente para humanos. O resumo também não fornece dados de segurança ou eficácia clínica em pacientes com mielofibrose.

## Aplicação no consultório

Para o médico que atende pacientes com mielofibrose, este artigo reforça que a fibrose medular é mediada por miofibroblastos derivados de MSCs e que vias como Hh-Gli e Pdgfrα são alvos racionais. Embora ainda não haja aplicação clínica imediata, o conhecimento pode orientar discussões sobre mecanismos de doença e perspectivas futuras. No consultório, isso significa acompanhar o desenvolvimento de terapias anti-fibróticas e considerar a participação em ensaios clínicos. A gestão do paciente deve focar no tratamento padrão e no encaminhamento para transplante quando indicado.

## Perguntas para aprofundar

- Qual o papel dos megacariócitos derivados do clone maligno na reprogramação do nicho na mielofibrose?
- A inibição direta de Gli pode ser uma estratégia terapêutica na mielofibrose?
- Como a sinalização Pdgfrα em células LepR+ contribui para a fibrose medular?

Tema: Fibroblastos autólogos. Página: https://alphadoctor.com.br/ciencia/fibroblastos-autologos/identificar-precursores-de-miofibroblastos-que-dirigem-a-fibrose-na/

Conteúdo educacional para profissionais de saúde, baseado no resumo do artigo citado. Não substitui a leitura do estudo original nem avaliação clínica.